Unit Processes in Industrial Drug Synthesis

Bevezetés: A gyógyszeripari szintézisek kutatásának és fejlesztésének főbb szempontjai. A laboratóriumi szintézis optimálása – gyártó technológia előkészítési fázisai. A gyógyszeripari szintetikus technológiák elemei és ezek kapcsolatrendszere (kémia – géptan – műveletek – fizikai kémia – analitika – biztonságtechnika – iparjogvédelem – környezetvédelem – minőségbiztosítás, stb.). A GXP (GLP, GMP, stb.) lényege és fontosabb elemei (személyi feltételek, validálás, karantén, felszabadítás), a minőségbiztosítás szerepe a gyógyszeripari fejlesztésekben és a gyártásban. A felfedező kutatás, a fejlesztés és a gyártás kapcsolatrendszere – laboratóriumi, üzemesítési előiratok készítésének kritériumai. Méretnövelés (térfogat-ugrás, kísérleti üzem – gyártás).                                                          1óra

Technológiai illesztés: Többlépéses szintézisek ipari megvalósításának problematikája. A technológiai illesztés elvei. Regenerálás, visszaforgatás, racemizálás (gyógyszeripari példák). Kémiai optimum – gazdaságossági optimum összevetése, a technológiai fejlesztés irányát befolyásoló gazdasági, környezetvédelmi szempontok. (Dopa szintézis, Veratrol klórmetilezés példája). A korszerű elválasztó műveletek ipari méretű alkalmazásának visszahatása a technológiai fejlesztésekre (rövidutas desztilláció – Tisercin). Eljárás fejlesztés és iparjogvédelem szerepe a gazdaságos gyógyszergyártásban (3,4-dimetoxifenil-aceton gyártása: Claisen kondenzáció vs. nitrosztirol redukció).                                                                      1 óra

O-Alkilezés és O-arilezés a gyógyszeriparban: Az alkilezési és arilezési reakciók alapegyenletei. Elméleti megfontolások: az alkilezendő atom minőségének szerepe (nukleofilitás, savkötő vagy bázis alkalmazása), az alkilezőszer távozó csoportjának szerepe (halogenidek, szervetlen oxisav-észterek, szulfonsav-észterek). Fenolok alkilezésének ipari megvalósítása: Ipriflavon – oldószer, bázis kiválasztása. 5-Klór-ánizssav-metilészter – kétlépéses és egylépéses reakcióút. No-Spa intermedier gyártása – alkilezés dialkil-szulfáttal, alkil-halogeniddel. Melléktermékek, reakciókörülmények hatása a szennyezőprofilra, mono- és dialkilezés mértékére. Alkilezés dimetilamino-etil-kloriddal: - aziridíniumsó képződés, speciális körülmények (Tamoxifen intermedier gyártása). Epiklórhidrines alkilezés (keringésre ható szerek szintézise). Alifás alkoholok alkilezése: Irreverzibilis bázisok (NaH, NaNH₂) ipari használata a nukleofilitás biztosításához. Halidor szintézis alkilező lépése, reakcióelegy megbontás – robbanásveszély. Betaloc intermedier előállítás: egy molekulán belül lévő alkoholos és fenolos hidroxil-csoportok szelektív alkilezése. O-Arilezési reakciók: Fenoléter előállítása p-nitro-klórbenzolból (Meiserheimer-komplex). 4-Metoxi-2-nitro-toluol előállítása 2,4-dinitro-toluolból (Pindolol-szintézis).                                                                                   2 óra

N-Alkilezés és arilezés: Primer aminok előállítása alkilezéssel: Gabriel-szintézis. Oxiránok alkalmazása N-alkilezésben: Oxirán reakciója dimetil-aminnal (Dimetilamino-etilklorid szintézise). 2-Alkil-oxirán és szekunder amin reakciója: ariloxi-propanolok szintézise. A szekunder amin továbbalkilezése 1-klór-3-bróm-propánnal.

 Szelektív N/O-alkilezés: N-Hidroxietil-piperazin N-alkilezése. N-Arilezés: az aril-halogenid megfelelő aktivitásának szerkezeti kritériumai. Furoszemid szintézis N-arilező lépése, kiindulási anyag regenerálás – termék-kinyerés. Fentiazinok szintézise: kiindulási anyagok kiválasztása – gazdaságosság. Anilin arilezése rezorcinnal.                                                          2 óra

S-Alkilezés a gyógyszeriparban: Alkilezhető kénvegyületek, a kén, oxigén és nitrogén nukleofilitásbeli különbségei. Tiofenolok alkilezése (Diltiazem intermedier eá.). Merkaptánok alkilezése: körülmények, kivitelezés. Ciszteamin szelektív S-alkilezése (Cimetidin). Tiokarbamid alkilezése (Famotidin-intermedierek előállítása, Levamisol szintézis példája). Szén-diszulfid alkilezése (Ranitidin).

N- és S-Alkilezés addíciós reakcióval (ciánetilezés és alkoxikarbonilezés): Akril-nitril és akril-észter alkalmazása (benzil-piperidon előállítás első lépése).                                               2 óra

C-Alkilezési reakciók a gyógyszerhatóanyagok ipari előállításában: CH-Savas vegyületek, bázis kiválasztása, reakciókörülmények – vízmentes közeg biztosítása. A δ-valerolakton előállítása malonészterből. Monoalkilezés szelektivitása, mellékreakciók, termékkinyerés. 3,4-Dimetoxi-benzilcianid szelektív monoalkilezése (Verapamil-szintézis eleje). Reakciókörülmények hatása a termékeloszlásra, fázistranszfer-katalitikus út.                 2 óra

Szén-szén kötés kialakítása karbonilvegyületekből kiindulva (acilezések): b-Keto-észterek előállítása: Claisen-kondenzáció (fenilaceton szintézis, ketonbontás, savbontás. Reakció nitrilek között). Dieckman-kondenzáció (benzil-piperidon szintézis). Knoevanagel-szintézis (Fahéjsav előállítás).

Darzens-kondenzáció ( fenilaceton, 3,4-dimetoxi-fenilaceton, Diltiazem intermedier). Vilsmeyer-formilezés (reagens előállítás, körülmények, foszgén alkalmazás lehetősége, veszélyei). Bischler-Napieralski gyűrűzárás (Papaverin, Nos-pa, Cavinton intermedierek eá.), foszforoxikloridos reakciók ipari megvalósítása, közvetett hőközlés.                               2 óra

Klórmetilezés és hidroximetilezés (veratrol, dietoxibenzol klórmetilezése, Chemiflex szabályozás – mellékreakciók visszaszorítása).

Strecker-szintézis (egyensúly eltolása, termékkinyerés, ciános reakciók ipari megvalósítása, ciánmentesítés módjai). Metildopa, fenilglicin-nitril példái.                                            2 óra

Peptidszintéziek ipari megvalósítása: A peptidszintézisek alapelvei, lineáris és konvergens szintézisút, automatizált szintézisek: szilárdfázisú Merifield-féle eljárás, folyadékfázisú SAPHO technológia. Fontosabb védő és aktíváló csoportok beépítése és eltávolítása. Kémiai és enzimatikus szintézismódszerek összevetése (Aspartam eá.).                                            2 óra

Optikai izomerek elválasztása: Optikai izomerek biológiai és fizikai-kémiai tulajdonságai, fázisdiagramok szerepe az elválasztások megtervezésében. Reszolválás indukált kristályosítással (Chlorocid intermedier), és diasztereomer képzéssel (kovalens, só és komplexképzés: Captopril – kinetikus jelenségek).

A diasztereomer sóképzéses reszolválás módozatai (pH szerepe, reszolválószerek, savak, bázisok, aminosavak reszolválása, ipari példák).                                                              2 óra

Racemizációs módszerek (mechanizmusok, példák). Aszimmetrikus transzformációk (példák). Nem racém enantiomerkeverékek dúsítási lehetőségei (kristályosítás oldatból, olvadékból, szelektív extrakció és kicsapás, példák). Fordított reszolválás, Marckwald-szabály.                                                                                                                             2 óra

Poláris fémorganikus vegyületek alkalmazása gyógyszerek szintézisében: Alkálifémek és alkáliföldfémek szerves vegyületeinek jellemző tulajdonságai (Lewis-sav karakter, nukleofilitás és bázicitás). A reaktivitás változása az oldószer, illetve komplexánsok hatására. A fémorganikus vegyületekkel történő munka szabályai. Oldószerek víz és peroxid-mentesítése ipari méretben, alkalmazott készülékek típusai, inert atmoszféra és hidegenergia biztosítása.                                                                                                                                2 óra

Fémorganikus reagensek előállítása ipari méretben halogén-fém cserével (butil-lítium, Grignard-vegyületek, Halidor szintézis). Mellékreakciók visszaszorításának módjai. Metallálás. Metallálható vegyületek, alkalmazott reagensek. Irányított metallálás, szuperbázisok alkalmazása. Mellékreakciók, ipari megvalósítás, példák.

Poláris fémorganikus reagensek reakciói elektrofilekkel. Alkilezések, acilezések, karbonsavak előállítása. Addíciós reakciók. Ipari példák. Zárt technológiai kör megvalósítása, lítium regenerálás, környezetvédelem.                                                                                            2 óra

Hidridátmenettel járó reakciók: Redukció lítium-alumínium-hidriddel és nátrium-bórhidriddel. reaktivitás (redukálható funkciós csoportok) és szelektivitás összehasonlítása (példák). A kétféle hidrid ipari alkalmazásának előnyei, hátrányai. Oldószerigény, speciális adagolási módok, reakciókörülmények (példák), készülékigény.

A LAH-os reakcióelegyek megbontása – elválasztási problémák és megoldásuk ipari méretben. A bórhidrides reakcióelegyek feldolgozása.

Merwein-Pondorf-Verley-redukció, Oppenauer-oxidáció. Katalizátor előállítása, egyensúly eltolás és végpontjelzés (Chlorocid szintézis). Komplex megbontási, feldolgozási módszerek, termék kinyerés.                                                                                                           2 óra

Dekarboxilezés és dekarbonilezés: A dekarboxilezési folyamat jelentősége gyógyszerszintézisekben. A dekarboxilezés végbemenetelét elősegítő szerkezeti tényezők és tipikus körülmények. Dikarbonsavak dekarboxilezése (szubsztituált malonsavak, a,w-dikarbonsavak, oxálsav). Az a-helyzetű szubsztituens hatása (nitro-, halogeno-, ciano- és amino-karbonsavak dekarboxilezése). Aromás karbonsavak dekarboxilezése (Tisercin, Hibernál intermedier, nikotinsav előállítása). Dekarbonilezés: Keton előállítása a-hidroxi-karbonsavakból (acetondikarbonsav szintézise).                                                             2 óra